В системе управления качеством при производстве стерильных фармацевтических препаратов контроль микроклимата в чистых помещениях является ключевым звеном, обеспечивающим безопасность, эффективность и стабильность качества лекарственных средств. Динамический мониторинг частиц в воздухе служит важнейшим техническим средством для проверки контролируемого состояния окружающей среды. В соответствии с требованиями стандарта GMP Китая (издание 2015 года) и его приложения к стандарту «Стерильные препараты», а также стандартами серии ISO 14644, динамический мониторинг с использованием счетчик частицСистема должна охватывать весь производственный цикл. Благодаря научно обоснованному проектированию, точному выбору приборов и строгому контролю соответствия данных, она гарантирует, что концентрация взвешенных частиц в чистых зонах постоянно соответствует предельным стандартам для различных степеней чистоты: A, B, C и D.

Нормативно-правовая база для мониторинга содержания частиц в воздухе в стерильных чистых зонах фармацевтической промышленности

Нормативно-правовая база для мониторинга частиц в воздухе в стерильных фармацевтических чистых зонах представляет собой комплексную систему соответствия, основанную на Приложении GMP по стерильности, в сочетании со стандартом классификации чистых помещений ISO 14644-1 и соответствующими руководящими принципами. В нормативных документах четко различаются сценарии применения статического и динамического мониторинга:

• Статический мониторинг Используется на этапах проверки при вводе в эксплуатацию чистых помещений и квалификации установки оборудования, отражая базовый уровень чистоты окружающей среды.
• Динамический мониторинг Она нацелена на нормальные производственные условия, охватывая весь процесс работы оборудования, персонала и перемещения материалов. Это основная основа для оценки возможностей контроля окружающей среды в процессе производства.

В приложении GMP «Стерильные материалы» четко определены предельные значения содержания частиц в воздухе для различных степеней чистоты в динамических условиях:

• Чистая зона класса А (зоны повышенного риска, такие как розлив и герметизация резиновыми пробками): ≤3520 частиц/м³ размером ≥0,5 мкм и ≤29 частиц/м³ размером ≥5,0 мкм.
• Зона класса B (Фоновый уровень загрязнения для зон класса А): ≤352 000 частиц/м³ размером ≥0,5 мкм и ≤2900 частиц/м³ размером ≥5,0 мкм.
• Зоны класса C и DВ качестве вспомогательных производственных зон постепенно смягчаются динамические стандарты предельного содержания частиц.

Одновременно с этим, согласно правилам, в зонах класса А должен осуществляться непрерывный динамический мониторинг, в зонах класса В — не реже одного раза в 4 часа, а в зонах классов С и D — не реже одного раза в 24 часа.

Выбор приборов: основа для внедрения решений по мониторингу.

В условиях соблюдения этих требований выбор приборов становится основой для внедрения решений по мониторингу. Счетчики частиц должны обладать многоканальным одновременным определением размера частиц, высокоскоростным отбором проб и функциями передачи данных в реальном времени. Они должны быть способны одновременно улавливать частицы размером ≥0,5 мкм и ≥5,0 мкм с точностью обнаружения, соответствующей стандарту калибровки ISO 21501-4, и адаптироваться к требованиям динамического мониторинга всей сцены в зонах от класса A до D.

Научное проектирование решений для динамического мониторинга

(I) Схема расположения пунктов мониторинга: научно обоснованное развертывание на основе оценки рисков.

Расположение точек динамического мониторинга должно соответствовать принципам «приоритета риска, ключевого охвата и равномерного распределения». Количество и местоположение точек отбора проб определяются на основе оценки рисков производственного процесса. Основные принципы включают:

• Обязательное размещение в ключевых производственных точках: стационарные точки отбора проб должны быть установлены в местах наибольшего риска, таких как заправочные патрубки в зонах класса А, асептические станции розлива и окна перегрузки материалов. Зонд для отбора проб должен располагаться на расстоянии 0,3-0,5 метра от рабочей поверхности, на высоте, соответствующей зоне дыхания персонала (0,8-1,2 метра).
• Обязательное размещение в ключевых точках организации воздушного потока: в том числе под высокоэффективными воздухозаборниками, над воздухозаборниками обратной подачи и в зонах застоя воздушного потока.
• Плотное размещение оборудования в зонах с высокой интенсивностью деятельности персонала: например, вокруг оперативных постов и путей осмотра оборудования, чтобы избежать пропуска загрязнения частицами, образующимися в результате работы персонала.

Количество точек должно соответствовать площади чистой комнаты:

1. Зоны класса А: не менее 1 точки отбора проб на каждые 10 квадратных метров.
2. Зоны класса B: 1 зона на 20 квадратных метров.
3. Зоны C и D: 1 зона на 50 квадратных метров.

Общее количество точек отбора проб в каждом чистом помещении должно быть не менее 3. Все точки отбора проб должны быть обозначены на плане помещения номерами, указанием местоположения, соответствующих уровней чистоты и высоты отбора проб, и являться основным содержанием документов по мониторингу.

(II) Параметры мониторинга и спецификации отбора проб: обеспечение достоверности данных

Параметры динамического мониторинга должны строго соответствовать стандартным требованиям. К основным параметрам относятся каналы для измерения размера частиц, скорость потока отбора проб, время отбора проб и частота мониторинга.

• Каналы для измерения размера частиц: фиксированные, с двумя каналами ≥0,5 мкм и ≥5,0 мкм, охватывающие ключевые интервалы размеров частиц, требуемые нормативными актами.
• Скорость потока отбора проб: должна соответствовать стандартам калибровки прибора, используя стандартную скорость потока 28,3 л/мин для обеспечения статистической точности объема отбора проб. Объем одной пробы должен быть не менее 1 м³, что соответствует времени отбора проб приблизительно 35 минут, во избежание отклонений данных, вызванных недостаточным объемом отбора проб.
• Частота мониторинга: различают фиксированную частоту и частоту, определяемую триггером: 1.Фиксированная частота: Внедряется в соответствии с классами чистоты (непрерывный онлайн-мониторинг для класса А, раз в 4 часа для класса В, раз в день для классов С и D) 2.Частота срабатывания по триггеру: используется в нештатных ситуациях, таких как перезапуск системы отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха, после технического обслуживания оборудования и после интенсивных работ персонала, требующих немедленного запуска временного динамического мониторинга.

Процесс отбора проб должен быть стандартизирован. Пробоотборный зонд необходимо дезинфицировать 75%-ным этанолом. Во время отбора проб следует избегать прямого потока воздуха, а персонал должен находиться вдали от точки отбора проб, чтобы уменьшить влияние выбросов собственных частиц на данные.

(III) Вспомогательная система мониторинга: синергетическая проверка частиц и микроорганизмов

Динамический мониторинг частиц должен представлять собой взаимодополняющую систему с микробиологическим мониторингом для совместной проверки контролируемого состояния окружающей среды в чистом помещении. Мониторинг частиц отражает уровень физического загрязнения, в то время как микробиологический мониторинг отражает риск биологического загрязнения, и тенденции данных обоих методов должны быть согласованы.

При ежедневном мониторинге, когда показатели содержания частиц превышают допустимый предел, необходимо одновременно начать отбор проб воздуха с помощью пробоотборника для определения концентрации микроорганизмов в воздухе и выяснения, сопровождается ли превышение концентрации частиц микробным загрязнением. Одновременно следует провести микробиологическое исследование поверхностей для проверки эффективности очистки окружающей среды.

Кроме того, необходимо одновременно контролировать такие параметры, как перепад давления в чистом помещении, температура и влажность, а также скорость воздушного потока. Вытяжные шкафы должны регулярно измерять объем воздуха, поступающего из высокоэффективных воздуховыпускных отверстий, чтобы обеспечить стабильную работу системы ОВК, создавая тем самым хорошую основу для динамического мониторинга частиц в окружающей среде.

Управление соответствием данных требованиям и обработка нештатных ситуаций

(I) Запись и целостность данных: соответствие требованиям GMP к надежности данных.

Управление данными динамического мониторинга должно строго соответствовать принципам целостности данных GMP для достижения «правдивости, точности, полноты и прослеживаемости».

Приборы должны обладать функциями автоматической записи, возможностью хранения в реальном времени данных о времени отбора проб, точках измерения, каналах размера частиц, концентрации частиц, температуре и влажности, а также других данных. Они должны быть оснащены электронными системами хранения данных, поддерживающими локальное хранение и синхронизацию с облаком, чтобы избежать ошибок при ручной записи.

Как бумажные, так и электронные документы должны архивироваться в двойном порядке:

• Бумажные документы включают в себя информацию о решениях для мониторинга, точечные схемы, исходные данные, подписи операторов и даты.
• Электронные записи должны иметь систему управления правами доступа, позволяющую только уполномоченному персоналу получать доступ и экспортировать данные, запрещающую изменение исходных данных, а также предусматривающую срок хранения данных не менее 1 года после истечения срока годности лекарственного препарата.

Все данные должны быть помечены номером прибора и сроком действия калибровки, а сертификат калибровки должен соответствовать стандартам ISO для обеспечения прослеживаемости данных.

(II) Пределы оповещения и пределы действий: создание динамического механизма раннего предупреждения

Установление предельных значений для оповещений и предельных значений для принятия мер на основе исторических данных мониторинга является ключевым звеном в управлении динамическими данными мониторинга. Предельное значение для оповещений обычно устанавливается как историческое среднее + 2σ, а предельное значение для принятия мер — как историческое среднее + 3σ. Предельные значения для оповещений и принятия мер для зон класса А должны быть установлены более строго.

• Когда объем данных достигает предельного значения, требующего оповещения: усильте частоту мониторинга и изучите потенциальные риски.
• Когда данные достигают предельного значения, требующего принятия мер: немедленно приостановите производство в соответствующей зоне и начните расследование отклонений.

Предприятиям необходимо создать механизм регулярного пересмотра предельных значений для оповещений и предельных значений для принятия мер, ежегодно пересматривая и корректируя их на основе исторических данных, изменений в процессах и состояния технического обслуживания оборудования.

Одновременно проведите совместный анализ данных о частицах с данными, полученными с помощью пробоотборника воздуха и пластины для осаждения:

• Если количество частиц превышает допустимые пределы, но микробиологические показатели в норме: сосредоточьтесь на исследовании систем отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха, пыли от оборудования и вопросов, связанных с одеждой персонала.
• Если оба параметра одновременно превышают допустимые значения: необходимо провести всестороннюю оценку риска потери контроля над окружающей средой.

(III) Аномальная обработка данных и управление отклонениями

При обнаружении в ходе динамического мониторинга данных, выходящих за пределы допустимых значений (OOS), необходимо запустить стандартизированный процесс обработки отклонений:

1. Незамедлительные действия: немедленно прекратить отбор проб, сохранить исходные данные прибора и отметить точку превышения, время и статус производства.
2. Проверка на месте: проверьте состояние калибровки прибора, стандартизацию процесса отбора проб и наличие аномальных внешних помех, чтобы исключить возможность ложных превышений.
3. Расследование отклонений: анализ причин с пяти точек зрения: персонал, оборудование, материалы, процессы и окружающая среда.

После завершения расследования необходимо составить отчет об отклонении, включающий подробную информацию о превышении допустимых норм, анализ причин, корректирующие и предупредительные действия (CAPA), а также отслеживать эффект от реализации принятых мер. Отклонение может быть закрыто только после того, как три последовательных набора данных мониторинга будут соответствовать стандартам. Все записи об обработке отклонений должны быть полностью заархивированы как ключевой контент для проверки в рамках аудитов GMP.

Регулярная проверка и постоянное совершенствование системы мониторинга.

Система динамического мониторинга частиц должна регулярно проходить проверку и анализ для обеспечения долгосрочного соответствия требованиям и эффективности. Проверка включает в себя проверку работоспособности прибора, проверку расположения точек мониторинга и проверку методов мониторинга, при этом не менее одной комплексной проверки должно проводиться ежегодно.

• Проверка работоспособности прибора: Доверьте калибровку точности подсчета, прецизионности потока и разрешения по размеру частиц независимой квалифицированной организации. счетчик частицs.
• Проверка расположения точек: переоценка рисков в связи с изменениями в технологическом процессе и регулировкой оборудования.
• Проверка метода мониторинга: Подтвердите обоснованность скорости потока, времени и частоты отбора проб.

Кроме того, предприятия должны составлять ежегодный отчет об анализе тенденций данных мониторинга, в котором указываются средняя концентрация частиц, диапазон колебаний, количество превышений и обработка отклонений в каждой зоне. Необходимо оценивать эффективность системы мониторинга и оптимизировать стратегии контроля окружающей среды в сочетании с данными микробиологического анализа. Благодаря непрерывной оптимизации следует добиться перехода от «пассивного контроля» к «активному предотвращению и контролю» в мониторинге окружающей среды в чистых помещениях.

Заключение

Динамический мониторинг с помощью счетчиков частиц является ключевым техническим аспектом контроля микроклимата в чистых помещениях при стерильном фармацевтическом производстве. Научная обоснованность этого решения, стандартизация его применения и соответствие данных требованиям напрямую связаны с качеством и безопасностью лекарственных препаратов.

Фармацевтические предприятия должны руководствоваться правилами GMP и создавать систему мониторинга всего процесса, охватывающую расположение точек мониторинга, спецификации отбора проб, управление данными и обработку нештатных ситуаций. Одновременно с этим, следует выбирать приборы от профессиональных производителей, таких как... ЛуМеливключая счетчики частиц, пробоотборники воздуха и воздухонепроницаемые колпаки, для обеспечения точности и стабильности работы контрольно-измерительного оборудования.

Благодаря строгому динамическому мониторингу и управлению соответствием требованиям, обеспечивается постоянное повышение уровня контроля в чистых помещениях, соответствие высоким стандартам управления качеством фармацевтического производства и обеспечение безопасности лекарственных препаратов для населения.