1. Генерал

ICH, гармонизированное трехстороннее руководство, охватывающее тестирование стабильности новых фармацевтических веществ и продуктов (далее, называемое руководством по родительству) отмечает, что тестирование света должно быть неотъемлемой частью стресс -тестирования. Этот документ является приложением к родительскому руководству и рассматривает рекомендации по тестированию фотостабильности.

А. Преамбула

Внутренние характеристики фотостабильности новых фармацевтических веществ и продуктов должны быть оценены, чтобы продемонстрировать, что, в зависимости от того, воздействие света не приводит к неприемлемым изменениям. Обычно тестирование фотостабильности проводится на одной партии материала, выбранной, как описано при выборе партий в родительском руководстве. При некоторых обстоятельствах эти исследования следует повторять, если внесены определенные вариации и изменения в продукт (например, формулировка, упаковка). Независимо от того, следует ли повторять эти исследования, зависит от фотостабильности Характеристики, определяемые во время начальной подачи и типа изменений и//органов.

Руководство в первую очередь учитывает генерацию информации о фотостабильности для представления в регистрационных приложениях для новых молекулярных сущностей и связанных с ними фармацевтических продуктов. Руководство не охватывает фотостабильность фармацевтической препараты после введения (то есть в условиях использования) и тех применений, не охватываемых Родительский руководство. Альтернативные подходы могут быть использованы, если они являются научно обоснованными, а оправдание предоставляется.

Рекомендуется систематический подход к тестированию фотостабильности охватывает, в зависимости от необходимости, такие исследования, как:

i) тесты на фармацевтическом веществе;

ii) тесты на открытый фармацевтический продукт за пределами непосредственной упаковки; и при необходимости;

iii) тесты на фармацевтическом продукте в непосредственной упаковке;

и при необходимости;

iv) Тесты на фармацевтическом продукте в маркетинговом пакете.

Степень тестирования продукта лекарственного средства должна быть установлена путем оценки того, произошли ли приемлемые изменения в конце тестирования на воздействие света, как описано в схеме потока решений для тестирования фотостабильности фармацевтических продуктов. Приемлемое изменение - это изменение в пределах, оправданных заявителем.

Формальные требования к маркировке для фотолабильных фармацевтических веществ и лекарственных средств устанавливаются по национальным/региональным требованиям.

1

Тестирование фотостабильности новых фармацевтических веществ и продуктов

Б. Источники света

Источники света, описанные ниже, могут использоваться для тестирования фотостабильности. Заявитель должен либо поддерживать соответствующий контроль температуры, чтобы свести к минимуму эффект локализованных изменений температуры, либо включать в себя темный контроль в той же среде, если иное не оправдано. Для обоих вариантов 1 и 2 фармацевтический производитель/заявитель может полагаться на спектральную спецификацию распределения производителя источника света.

Вариант 1

Любой источник света, который предназначен для производства вывода, аналогичного стандарту излучения D65/ID65, такого как флуоресцентная флуоресцентная лампа искусственного света, объединяющая видимые и ультрафиолетовые (УФ) выходы, ксенон или металлическая галогенная лампа. D65 является всемирно признанным стандартом для открытого дневного света, как определено в ISO 10977 (1993). ID65 является эквивалентным стандартом непрямого дневного света в помещении. Для источника света, излучающего значительное излучение ниже 320 нм, может быть установлен соответствующий фильтр (ы) для устранения такого излучения.

Вариант 2

Для варианта 2 один и тот же образец должен подвергаться воздействию как прохладной белой флуоресценции, так и вблизи ультрафиолетовой лампы.

1. Прохладная белая флуоресцентная лампа, предназначенная для получения выхода, аналогичного указанному в ISO 10977 (1993);

2. Близкая флуоресцентная флуоресцентная лампа, имеющая спектральное распределение от 320 нм до 400 нм с максимальным выбросом энергии от 350 нм до 370 нм; Значительная доля ультрафиолета должна быть в обеих полосах от 320 до 360 нм и 360 до 400 нм.

C. Процедура

Для подтверждающих исследований образцы должны подвергаться воздействию света, обеспечивающего общее освещение не менее 1,2 миллиона часов люкс и интегрированную вблизи ультрафиолетовой энергии не менее 200 Вт/квадратный метр, чтобы обеспечить прямое сравнение между фармацевтическим веществом и лекарственным продуктом.

Образцы могут подвергаться воздействию бок о бок с проверенной химической актинометрической системой, чтобы обеспечить получение указанного воздействия света или в течение соответствующей продолжительности времени, когда условия контролировались с использованием калиброванных радиометров/измерителей люкс.

Пример актинометрической процедуры приведен в приложении.

Если защищенные образцы (например, обернутые в алюминиевую фольгу) используются в качестве темных элементов управления для оценки вклада термически индуцированного изменения в общее наблюдаемое изменение, их следует размещать вместе с подлинным образцом.

2. Фармацевтическое вещество

Для фармацевтических веществ тестирование фотостабильности должно состоять из двух частей: тестирование принудительного деградации и подтверждающее тестирование.

Целью исследований принудительного тестирования деградации является оценка общего

Фоточувствительность материала для целей разработки метода и/или разъяснения пути деградации. Это тестирование может включать в себя только фармацевтическое вещество и/или в простых решениях/суспензиях для проверки аналитических процедур. В этих исследованиях образцы должны быть в химически инертных и прозрачных контейнерах. В этих принудительных исследованиях деградации можно использовать различные условия воздействия в зависимости от

Фармацевтическое вещество, связанное с фоточувствительностью, и интенсивность используемых источников света. Для целей разработки и валидации целесообразно ограничить воздействие и положить конец исследованиям, если происходит обширное разложение. Для фотостабильных материалов исследования могут быть прекращены после использования соответствующего уровня воздействия. Конструкция этих экспериментов остается на усмотрение заявителя, хотя используемые экспозиции должны быть оправданы.

При условиях принуждения могут наблюдаться продукты разложения, которые маловероятны быть сформированным в условиях, используемых для подтверждающих исследований. Эта информация может быть полезен при разработке и проверке подходящих аналитических методов. Если на практике было продемонстрировано, что они не образуются в подтверждающих исследованиях, эти Продукты деградации не должны быть дополнительно изучены.

Следует затем провести подтверждающие исследования для предоставления необходимой информации

Для обработки, упаковки и маркировки (см. Раздел I.C., Процедура и II.A.,

Презентация, для получения информации о проектировании этих исследований).

Обычно на фазе разработки тестируется только одна партия лекарственного вещества, а затем характеристики фотостабильности должны быть подтверждены на одной партии отобрано, как описано в родительском руководстве, если фармацевтика явно является фотостабильной или фотолабильный. Если результаты подтверждающего исследования являются двусмысленными, тестирование до двух Дополнительные партии должны проводиться. Образцы должны быть выбраны, как описано в Руководство родителя.

A. Представление образцов

Следует позаботиться о том, чтобы физические характеристики образцов под тест принимается во внимание, и должны быть предприняты усилия, такие как охлаждение и/или размещение образцы в запечатанных контейнерах, чтобы гарантировать, что влияние изменений в физическом Такие состояния, как сублимация, испарение или плавление, сведены к минимуму. Все это Меры предосторожности должны быть выбраны, чтобы обеспечить минимальное вмешательство в экспозицию Образцы в разделе тестирование. Возможные взаимодействия между образцами и любым используемым материалом Для контейнеров или для общей защиты образца также следует учитывать и устраняется везде, где не имеет отношения к проведению теста.

В качестве прямой проблемы для образцов твердых фармацевтических веществ, соответствующее количество Образец должен быть взят и помещен в подходящее стекло или пластиковое блюдо и защищено с подходящим прозрачным покрытием, если считается необходимым. Твердые фармацевтические вещества должен распространяться по контейнеру, чтобы придать толщину, как правило, не более 3 миллиметры. Фармацевтические вещества, которые являются жидкостями, должны подвергаться химически инертным и прозрачные контейнеры.

4

Тестирование фотостабильности новых фармацевтических веществ и продуктов

B. Анализ образцов

В конце периода экспозиции образцы должны быть проверены на наличие любых изменений в физические свойства (например, внешний вид, ясность или цвет решения) и для анализа и деградантов методом, соответствующим образом подтвержденным для продуктов, которые могут возникнуть из Фотохимические процессы деградации.

Там, где участвуют образцы твердой фармацевтической вещества, выборка должна гарантировать, что Репрезентативная часть используется в отдельных тестах. Аналогичные соображения выборки, такие как гомогенизация всего образца, применяются к другим материалам, которые не могут быть однородная после воздействия. Анализ обнаженной выборки должен быть выполняется одновременно с любыми защищенными образцами, используемыми в качестве темных элементов управления, если Они используются в тесте.

C. Суждение о результатах

Исследования принудительного деградации должны быть разработаны, чтобы предоставить подходящую информацию для Разработать и проверить методы испытаний для подтверждающих исследований. Эти методы испытаний должен быть способен разрешать и обнаруживать фотолитические деградаторы, которые появляются во время Подтверждающие исследования. При оценке результатов этих исследований это важно признать, что они являются частью стресс -тестирования и поэтому не являются разработан для установления качественных или количественных ограничений для изменений.

Подтверждающие исследования должны определить меры предосторожности, необходимые в Производство или в составлении фармацевтического продукта, а также, если устойчивая к легкой устойчивости необходим. При оценке результатов подтверждающих исследований, чтобы определить, Изменения из -за воздействия света приемлемы, важно рассмотреть результаты из других формальных исследований стабильности, чтобы гарантировать, что фармацевтика будет внутри Оправданные ограничения во время использования (см. Соответствующую стабильность и нечистость ICH Руководящие принципы).

3. Фармацевтический продукт

Обычно исследования на фармацевтических продуктах должны проводиться последовательным образом Начиная с тестирования полностью открытого продукта, а затем прогрессировать по мере необходимости Продукт в непосредственной пакете, а затем в маркетинговом пакете. Тестирование должно Прогресс до тех пор, пока результаты не продемонстрируют, что фармацевтический продукт будет адекватно защищен от воздействия на свет. Фармацевтический продукт должен подвергаться воздействию условий освещения Описано в соответствии с процедурой в разделе I.C.

Обычно только одна партия фармацевтического продукта проверяется на этапе разработки, и Затем характеристики фотостабильности должны быть подтверждены на одной выбранной партии как описано в родительском руководстве, если продукт явно является фотостабильным или фотолабильный. Если результаты подтверждающего исследования являются двусмысленными, тестирование до двух Дополнительные партии должны проводиться.

Для некоторых продуктов, где было продемонстрировано, что непосредственный пакет Полностью непроницаемое до света, например, алюминиевые трубки или банки, тестирование должно Обычно проводится только на продукте с непосредственно открытым лекарственным средствами. Может быть целесообразно проверить определенные продукты, такие как инфузионные жидкости, кожные кремы, и т.д., чтобы поддержать их фотостабильность в использовании. Степень этого тестирования должна зависеть Включите и относитесь к указаниям для использования и оставлено заявителю’S усмотрение.

Используемые аналитические процедуры должны быть должным образом подтверждены.

5

Тестирование фотостабильности новых фармацевтических веществ и продуктов

A. Представление образцов

Следует позаботиться о том, чтобы физические характеристики образцов под тест принимается во внимание и усилия, такие как охлаждение и/или размещение образцов в Запечатанные контейнеры должны быть сделаны, чтобы гарантировать, что влияние изменений в физическом Государства сведены к минимуму, такие как сублимация, испарение или таяние. Все это должны быть выбраны меры предосторожности, чтобы обеспечить минимальное вмешательство в облучение Образцы в разделе тестирование. Возможные взаимодействия между образцами и любым используемым материалом для контейнеров или для общей защиты образца также следует учитывать и устраняется везде, где не имеет отношения к проведению теста.

Где практически возможно при тестировании образцов лекарственного продукта за пределами первичного упаковка, они должны быть представлены таким же образом, как и условия, упомянутые для Фармацевтическое вещество. Образцы должны быть расположены, чтобы обеспечить максимальную площадь Воздействие источника света. Например, таблетки, капсулы и т. Д. один слой.

Если прямое воздействие не является практичным (например, из -за окисления продукта), образец должен быть помещен в подходящий защитный инертный прозрачный контейнер (например, кварц).

Если требуется тестирование продукта лекарственного средства в непосредственном контейнере или в соответствии с рынком, образцы должны быть размещены горизонтально или поперечно относительно света Источник, в зависимости от того, что предусматривает наиболее равномерное воздействие образцов. Некоторый Регулировка условий тестирования может быть сделана при тестировании большого объема Контейнеры (например, дозирующие пакеты).

B. Анализ образцов

В конце периода экспозиции образцы должны быть проверены на наличие любых изменений в физический Свойства (например, внешний вид, ясность or цвет of раствор, растворение/распад для дозировки, таких как капсулы и т. Д.), А для анализа и деградантов методом, соответствующим образом подтвержденным для продуктов, которые могут возникнуть из Фотохимические процессы деградации.

При участии образцов порошка, выборка должна гарантировать, что представитель Часть используется в отдельных тестах.

Для твердой пероральной дозировки образуют продукты, тестирование следует провести на комплекс соответствующего размера, например, 20 таблеток или cапсулы. Аналогичные соображения выборки, такие как гомогенизация или солюбилизация Весь образец, примените к другим материалам, которые не могут быть однородными после Воздействие (например, кремы, мази, подвески и т. Д.). Анализ открытого образец должен выполняться одновременно с образцом любых защищенных образцов, используемых в качестве Темные элементы управления, если они используются в тесте.

C. Суждение о результатах

В зависимости от степени изменений может потребоваться специальная маркировка или упаковка Смягчить экспозицию света. При оценке результатов исследований фотостабильности определить, является ли изменение из -за воздействия света приемлемым, важно для Рассмотрим результаты, полученные из других формальных исследований стабильности, чтобы обеспечить что продукт будет находиться в пределах предлагаемых спецификаций в срок годности (см. Соответствующие руководящие принципы стабильности и нечистоты).

6

Тестирование фотостабильности новых фармацевтических веществ и продуктов

4. Приложение